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细胞毒性T细胞的分类与活化方式

点击次数：357 发布时间：2023/4/12 10:34:42

　　除了一些少数细胞和没有细胞核的细胞（如红血球），宿主的细胞表面几乎都会表现第1类MHC分子。当细胞被病毒感染时（或其他胞内病原体），细胞会降解外来蛋白质，并由第1类MHC分子将蛋白质片段表现于细胞表面，以利于CD8+ T细胞辨识，此动作称为抗原呈现。

　　细胞毒性T细胞的活化取决于T细胞表面的分子和抗原呈递细胞表面分子之间的交互作用。例如双讯息模型：

　　讯息T细胞APC描述

　　第1讯息TCR第1类MHC分子CD8辅助受体和第1类MHC分子之间会引发交互作用以稳定信息分子。

　　第二讯息T细胞上的CD8CD80或CD86（又称B7-1和B7-2）由辅助型T细胞释出，可活化细胞毒性T细胞。CD80和CD86在T细胞活化中扮演着“协同刺激信号”的角色。

　　杀手T细胞的活化大多是靠TCR侦测到抗原所引发，但也有少部分是靠替代路径。举例来说，研究显示细胞毒性T细胞如果被其他CD8 T细胞视为目标，会引起对于后者的耐受作用。

　　细胞毒性T细胞一旦活化，便会在IL-2的刺激下开始快速增殖。IL-2是一种T细胞的成长和细胞分化因子，使T细胞能够更有效的清除体内含有抗原的体细胞。

　　T细胞的分类

　　T细胞根据功能的差异被分为几个亚型。虽然在胸腺中就分化出了CD+和CD+两者，但是在外周Ｔ细胞还会发生进一步的分化。

　　常规适应性T细胞

　　辅助CD+ T细胞

　　辅助T细胞（TH细胞）对其他淋巴细胞的活动起辅助作用，包括B细胞向浆细胞和记忆B细胞的发育，以及细胞毒性T细胞和巨噬细胞的激活。它们也被称为CD+ T细胞，因为它们的细胞表面有CD蛋白的表达。辅助T细胞在遇到抗原呈递细胞（APC）表面MHC-II分子结合的外部抗原时被激活，一旦被激活就会快速分裂并开始分泌调节免疫反应的细胞因子。辅助T细胞在受到不同细胞因子刺激的情况下，也会进一步分化成不同亚型的辅助T细胞。它们是已知的HIV病毒的目标细胞，在艾滋病发病时会急剧减少。

　　抑制性CD+ T细胞

　　[抑制性T细胞]（Treg细胞）对于免疫耐受至关重要。它们的主要工作就是及时有效的结束免疫反应，以及抑制那些从阴性筛选中逃逸的自体免疫T细胞，防止免疫反应对抑制性机体自身造成过度损害。

　　抑制性T细胞既可以在胸腺中发育分化完成，称为胸腺调节T细胞；也可以在外周组织受免疫反应诱导分化，称为外周调节T细胞。两者都表达FOXP作为其细胞表面标志物，FOXP基因的突变会影响调节T细胞的发育，并诱发致命的自体免疫病IPEX。

　　其他几类不表达FOXP基因的T细胞具有免疫抑制作用，例如Tr细胞和Th细胞。Tr与IL-相关，Th与TGF-beta相关。近，Th细胞也被列入此类免疫抑制细胞之中。

　　杀手CD+ T细胞

　　细胞毒性T细胞(CTLs, killer T cells)负责杀伤被病毒感染的细胞和癌细胞，在对器官移植的免疫排斥中也有参与。其特点在于细胞表面的CD蛋白质。它通过识别所有有核细胞表面的MHC-I分子上的短肽抗原，来分辨正常细胞和应杀伤的异常细胞。细胞毒性T细胞还可分泌重要的细胞因子IL-和IFNγ，来影响其他免疫细胞的功能，特别是巨噬细胞和NK细胞。

　　记忆T细胞

　　还未结合过外部抗原的初T细胞，一旦结合了抗原呈递细胞表面MHC分子所包裹的外部抗原，就会开始增殖分化为效应T细胞和记忆T细胞（其他信号适当的共刺激对这一过程也是必要的）。曾经，人们认为记忆T细胞只分为中央记忆T细胞和效应记忆T细胞。但是之后，新的记忆T细胞种类不断被发现，例如组织驻留记忆T细胞 (Trm)等等。记忆T细胞的共同特点在于其寿命较长（可长达数十年），而且在识别到特定抗原时可以快速分裂为大量的效应T细胞。通过这样的方式，记忆T细胞就为人体的免疫系统保存了对之感染过病原体的“记忆”。记忆T既可以是CD+也可以是CD+，一般会表达CDRO。

　　类固有T细胞

　　自然杀伤T细胞

　　自然杀伤T细胞(NKT细胞)，请不要把它和固有免疫中的自然杀伤细胞（NK细胞）混淆。与一般T细胞识别MHC分子上的肽链抗原不同，NKT识别的是CDd分子上结合的糖蛋白抗原。被激活后，它们可以执行类似辅助T细胞和细胞毒性T细胞的功能，即释放细胞因子和细胞毒素。有证据表明，它们能够识别并杀灭某些肿瘤细胞和被疱疹病毒感染的细胞。

　　粘膜相关的不变T细胞

　　粘膜相关的不变T细胞（MAIT）具有固有免疫效应细胞的特质。在人体内，MAIT细胞分布于血液、肝脏、肺部、黏膜，具有抵御微生物感染的能力。MHC-I的类似物，MR，可以向MAIT细胞呈递细菌产生的代谢物抗原。接受了MR呈递的外部抗原后，MAIT细胞可以释放促炎症细胞因子并裂解被细菌感染的细胞。MAIT也可以通过不依靠MR的信号通路激活。除了表现出类似固有免疫的功能外，MAIT细胞也辅助获得性免疫反应，甚至表现出类似记忆细胞的特征。此外，MAIT也被认为在自体免疫病中发挥作用，如多发性硬化、风湿和炎症性肠病，虽然决定性的证据还有待发现。

　　γδ T细胞

　　γδ T细胞代表了T细胞中一小部分不表达αβ-TCR而表达γδ-TCR的类型，在小鼠和人体内仅占全部T细胞的%；在兔子、绵羊和鸡体内，γδ T细胞占全部T细胞的比例则可能高达%。它们主要分布在肠道粘膜，作为一类上皮内淋巴细胞。关于其抗原识别的细节我们仍知之甚少，不过似乎γδ T细胞并不受限于MHC分子的呈递。特别的是，γδ T细胞能够对一类磷酸类抗原做出快速的反应，而这类抗原物质在各种细胞（细菌、植物、癌细胞等）中都有发现。

　　活化

　　CD+ T细胞的激活需要T细胞上的TCR和共受体（CD或ICOS），抗原呈递细胞上的MHCII和共激活分子两对分子的分别，同时结合。仅其中一对的结合，无法产生有效的T细胞激活。理想的CD+ T细胞激活则依赖于CD+ T细胞的信号转导。CD+细胞可以在初CD T细胞的初次免疫应答中给予帮助，并且在急性感染的后期维持CD+ 记忆T细胞的活性。所以，CD+ T的激活对于CD+ T细胞的活动是有利的。

　　相比于MHC分子上的抗原，抗原呈递细胞的共激活分子一般是由病原体的副产物、热休克蛋白或者坏死的细胞碎片诱导表达的。共刺激机制被认为可以避免自体免疫的发生，因为即使T细胞错误地结合了自体抗原，也可能因为没有受到合适的共刺激而无法正常活化。一旦T细胞被正确地活化，它的细胞表面蛋白表达就会发生巨大的改变，活化T细胞的标志蛋白包括CD，CD，CD (也是调节T细胞的标志)和HLA-DR (人类T细胞的特异标志)。CTLA-在活化T细胞表面的上调，对共激活受体有竞争性抑制作用，可以避免活化T细胞的过度活化。活化T细胞的表面糖基化情况也有改变。

　　T细胞受体（TCR）是由几种蛋白质组合成的复合体。TCR的两个主要组分是由两个独立基因分别编码的TCRα和TCRβ，其他的组分包括CD家族的蛋白：CDεγ和CDεδ的异二聚体，以及重要的CDζ同二聚体。CDζ同二聚体上共有个ITAM基序，可被磷酸化并启动一系列联反应，导致TCR复合体的聚集。

　　虽然在绝大部分情况下T细胞活化都依赖于TCR对抗原的识别，其他的活化途径也有被发现，例如细胞毒性T细胞可以被其他CD T细胞识别并导致自身的化。T细胞活化的过程也受到活性氧类物质的影响。

　　抗原识别

　　T细胞的主要特点就是能够分辨正常细胞和异常细胞的能力。不论是正常细胞还是异常细胞，都会表达大量的MHC-抗原多肽复合体（pMHC）。虽然T细胞与正常细胞的pMHC有一定结合力，但是T细胞并不会被激活；但即使异常细胞的pMHC与正常细胞只有细微的差别，也能够刺激T细胞发生免疫反应。这样对不同抗原完/全不同的反应特征称为T细胞的抗原识别，关于这一机理实现的具体细节如仍然没有定论。

原创作者：上海岑特生物科技有限公司