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技术文章/ARTICLE

新冠病毒重要药物靶点-RNA聚合酶精细结构获解析

点击次数：837 发布时间：2020/3/23 10:37:21

近日，“科技大学—清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”率先在上成功解析新型冠状病毒“RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8复合物”近原子分辨率的三维空间结构，揭示了该病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征，为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础。

3月17日，相关论文成果的预印本以“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”为题在线发表于BioRxiv（一个生物科学的开放式预印本存储库，相关论文未经同行评议）。

新冠肺炎疫情爆发以来，迅速在世界范围内扩散流行，短时间内对世界各国造成了巨大冲击，对全人类产生了空前的影响。因此，针对新型冠状病毒的药物靶点研究以及新药的研发迫在眉睫。

新型冠状病毒在入侵细胞后，便开始大量复制；而病毒的RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp，也被称为nsp12）在病毒的遗传物质—RNA的合成过程中起着至关重要的作用。以RNA聚合酶为核心，病毒会巧妙地利用其它辅助因子（如nsp7/nsp8等）组装一台高效的RNA合成机器，进行自我复制。RNA聚合酶作为这台复制机器的核心部件，是*重要的抗病du药靶。破坏该核心设备的功能，就能阻止病毒的复制，*终达到治疗的目的。而瑞德西韦恰恰就是一个靶向RNA聚合酶的前药，当药物进入人体，通过代谢后，其*终产物就直接靶向抑制病毒的RNA聚合酶。

瑞德西韦被认为是一个在新冠肺炎的治疗中颇具前景的临床药物。目前，瑞德西韦临床试验已在中国开展，由中ri友好医院、中国医学科学院药物研究所牵头，在武汉金银潭医院等多家抗疫一线医院中进行，计划入组761例患者，结果预计在4月27日公布。但是，由于缺乏新型冠状病毒RNA聚合酶的三维结构信息，瑞德西韦如何精确靶向病毒RNA聚合酶的机制尚不明确，这是当前针对该靶点开展更有效的抗病du药物开发及应用的重要障碍。

饶子和院士研究团队自从2003年SARS冠状病毒爆发以来，就一直致力于冠状病毒关键药靶的研究以及抗病毒新药的研发。在这次新冠肺炎疫情袭来之初，饶子和、杨海涛教授等团队，率先在上解析了shou个新型冠状病毒蛋白（主蛋白酶）与抑制剂复合物的高分辨率三维晶体结构，并在临床试验药物中发现了可以有效抑制新型冠状病毒的抑制剂。在此基础上，由饶子和、娄智勇教授、王权教授等组成“科技大学—清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”，率先在上成功解析了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的三维空间结构，整体分辨率达到2.9?。

解析的复合物结构显示，新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（nidovirus）的NiRAN特征结构域；同时病毒RNA聚合酶与病毒的辅助非结构因子nsp7/nsp8组成了复制机器。令人兴奋的是，研究人员还shou次在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域，这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。研究人员又通过对该原子分辨率结构的深入分析，发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基，并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦效应分子”复合物结构进行比对，提出了瑞德西韦的效应分子（即代谢后的*终产物）抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

研究人员表示，这项研究shou次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的内部构造，并为瑞德西韦的效应分子如何精确靶向抑制复制机器的核心元件—病毒RNA聚合酶进而发挥药效活性，提出了合理的机制解释，这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础，并为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径。

《中国科学报》从科技大学获悉，为了方便科技工作者、特别是药物研发人员分析使用，该研究的分子结构坐标数据已经投递至蛋白质结构数据库（PDB）, 编号为 6M71。

原创作者：上海岑特生物科技有限公司